✔ Doenças Raras Doem®: Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo

AVISO LEGAL e o Que são Doenças Raras

✔ Doenças Raras Doem® - A palavra doença é derivada do latim dolens, ēntis no sentido de que se aflige, que causa dor, padecimento. É o distúrbio das funções de um órgão, da psique ou do organismo como um todo e está associado a sinais e sintomas específicos.

As informações disponibilizadas nesta página devem ser utilizadas apenas para fins informacionais, não podendo, jamais, serem utilizadas em substituição a um diagnóstico médico por um profissional habilitado. Os autores deste site se eximem de qualquer responsabilidade legal advinda da má utilização das informações aqui publicadas.

As DRs - Doenças Raras - são caracterizadas por uma ampla diversidade de sinais e sintomas e variam não só de doença para doença, mas também de pessoa para pessoa acometida pela mesma condição.

O conceito de DR, segundo a OMS - Organização Mundial de Saúde, são doenças que afetam até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos, ou seja, 1.3 para cada 2 mil pessoas.

Existem de seis a oito mil tipos de Doenças Raras, em que 30% dos pacientes morrem antes dos cinco anos de idade; 75% delas afetam crianças e 80% têm origem genética. Algumas dessas DRs se manifestam a partir de infecções bacterianas ou causas virais, alérgicas e ambientais, ou são degenerativas e proliferativas.

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Câncer Colorretal Metastático

O Câncer Colorretal ou no Reto, tem sua origem no crescimento anormal de células com a capacidade de invadir ou de se espalhar para outras partes do corpo.

Vitiligo Genital
Líquen Escleroso
Psoríase Genital
DGC | Dermatite Genital de Contato
Eczema Vaginal

Os sinais e sintomas podem incluir sangue nas fezes, alterações nos movimentos intestinais, perda de peso e a sensação permanente de fadiga.

Série:

A maior parte dos Cânceres Colorretais e do Reto devem-se à idade avançada e a fatores de risco relacionados com o estilo de vida. Apenas um pequeno número de casos é que está associado a distúrbios genéticos. Entre os fatores de risco estão uma dieta inadequada, obesidade, fumar e ausência de exercício físico.

Neoplasias Colorretal Hereditário sem Polipose - Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo

Câncer de Colo do Útero ou Câncer Cervical

Os fatores dietéticos que aumentam o risco incluem o consumo de carne vermelha, carne processada e bebidas alcoólicas. Outro fator de risco é a presença de doenças inflamatórias intestinais, que incluem Doença de Crohn e Colite Ulcerativa. Alguns dos distúrbios genéticos hereditários que causam o Câncer Colorretal incluem a Polipose Adenomatosa Hereditário e Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo. No entanto, estes correspondem a apenas 5% dos casos. O Câncer geralmente tem início com um tumor benigno, muitas vezes na forma de um pólipo, que com o tempo se torna canceroso.

O diagnóstico de Câncer Colorretal pode ser confirmado pela recolha e de uma amostra do cólon através de sigmoidoscopia ou colonoscopia. Durante uma colonoscopia, geralmente são removidos os pequenos pólipos que forem encontrados. Quando é encontrado um pólipo grande ou um tumor, a biópsia permite confirmar se é canceroso.

Posteriormente são realizados exames imagiológicos para determinar se a doença se espalhou. O rastreio é eficaz na prevenção e na diminuição da mortalidade por Câncer Colorretal. O rastreio de rotina é recomendado dos 50 até aos 75 anos de idade. A aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides diminuem o risco de Câncer Colorretal. No entanto, a sua utilização para este efeito não é recomendada devido aos efeitos adversos.

Os tratamentos para o Câncer Colorretal e do Reto podem incluir alguma combinação de cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia dirigida. Os Cânceres que se encontram restritos à parede do cólon podem ser curáveis com cirurgia. No entanto, os Cânceres que já se espalharam para outras partes do corpo geralmente não são curáveis, focando-se no tratamento na melhoria da qualidade de vida e alívio dos sintomas. A taxa de sobrevivência média a cinco anos nos Estados Unidos é de 65%. No entanto, a sobrevivência depende de quão avançada está a doença, se o Câncer pode ou não ser removido com cirurgia e da condição geral de saúde da pessoa. Em todo o mundo, o Câncer Colorretal é o terceiro tipo mais comum de Câncer, correspondendo a cerca de 10% de todos os casos. Em 2012 ocorreram 1,4 milhões de novos casos e 694 000 mortes pela doença. É mais comum em países desenvolvidos, onde ocorrem 65% dos casos. É mais comum em homens do que em mulheres.

Sinais e sintomas

Os sintomas do Câncer Colorretal dependem da localização do tumor no intestino grosso, do tamanho do tumor em si, e se o tumor tem se espalhado para outras partes do corpo. Os sintomas mais comuns do Câncer Colorretal são o sangramento intestinal, a mudança do hábito intestinal e da forma das fezes, a dor e distensão abdominais, emagrecimento e anemia. Como estes sintomas, bem como a maioria dos outros sintomas que podem estar presentes com o Câncer, são sintomas de outras doenças (como no caso da hemorróida e da doença diverticular), nenhum dos sintomas presentados a seguir são específicos de Câncer Colorretal, e todos devem procurar auxílio médico para fazer um diagnóstico correto dos sintomas.

Sintomas podem ser locais (presentes na região afetada pelo tumor primário), gerais (afetando o corpo inteiro), ou metastáticos (causados por metástases).

Sintomas locais

Sintomas locais dependem da localização do tumor primário no intestino grosso, sendo mais comuns se o tumor estiver localizado mais próximo ao ânus. Sintomas incluem dor, mudança de hábitos intestinais (tal como diarreia ou obstipação na ausência de outros possíveis agentes causadores), sensação de defecação incompleta, e mudanças no tamanho e formato das fezes (por exemplo, o diâmetro das fezes pode ser menor que o habitual).

Cânceres Colorretais ascendente e no cecum tendem a crescer de maneira exofítica, ou seja, da parede intestinal para o exterior do intestino grosso. Por causa disso, tais tumores raramente causam obstrução intestinal, com anemia sendo um sintoma muito mais comum. Por outro lado, Cânceres no lado esquerdo do sistema colorretal tendem a crescer de maneira circular, envolvendo o intestino, e facilmente causando obstrução intestinal.

Hemorragia é um sintoma comum. Presença de sangue nas fezes é um possível indicativo de tumor no sistema digestivo. Se o tumor está presente no reto, um possível sintoma é desconforto na região retal. Se o tumor está localizado no reto ou no cólon descendente, sangue (de cor vermelha clara) e um crescimento da presença de muco nas fezes. Melena, ou seja, fezes de cor escura e cheiro fétido, pode estar presente se o tumor está localizado no cólon transverso ou ascendente.

Se o tumor é grande o suficiente para preencher o lúmen do intestino, o tumor pode causar uma obstrução intestinal. Neste caso, sintomas incluem obstipação, dor abdominal, distenção abdominal e vômito, e pode causar, em casos graves, perfuração gastrointestinal e peritonite.

Certos sintomas do Câncer Colorretal aparecem quando a doença avança em severidade. Um tumor grande pode ser mais facilmente notado no abdômen, podendo ser notado em um exame físico (por exemplo, palpação). Com o crescimento do tumor, presença de ar ou sangue na urina é possível (quando o tumor invade a bexiga), bem como secreções abnormais na vagina, no caso de invasão do aparelho reprodutor feminino.

Sintomas gerais

Se o tumor tem causado hemorragia crônica oculta, uma possível consequência é anemia ferropriva, devido à perda de ferro como consequência da hemorragia. Sintomas devido à anemia incluem fadiga, palpitações e palidez. Um outro sintoma é falta de apetite, e consequentemente, perda de peso inesperada.

Outros sintomas, mais incomuns, incluem febre de origem desconhecida, e uma das várias síndromes paraneoplásticas, das quais a mais comum é trombose, geralmente trombose venosa profunda.

Sintomas de origem metastática

O órgão mais afetado por metástases do Câncer Colorretal é o fígado. Este é geralmente afetado em estado avançado do Câncer pelo fato de que a circulação venosa do intestino grosso é feita pela veia porta hepática, e passa pelo fígado. Sintomas de metástases no fígado muitas vezes não causam sintomas notáveis. Grandes depósitos metastáticos no fígado podem causar Icterícia, dor abdominal (devido ao esticamento das cápsulas fibrosas de Glisson. Se a metástase bloqueia o ducto biliar, a Icterícia pode ser acompanhada por outros sintomas de obstrução biliar, tal como esteatorreia (fezes de cor clara).

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Neoplasias Colorretal Hereditário sem Polipose - Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo

O HNPCC - Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo - é uma desordem genética, autossômica dominante. Tal deformação resulta em mutações em genes do DNA que fazem reparo do DNA type mismatch. Afeta um indivíduo em 500 a 2 000.

Série:

Indivíduos com esta deformação possuem 80% a 90% de ter Câncer Colorretal durante toda a vida, bem como aumenta drasticamente o risco de Câncer do Endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, vesícula biliar, na parte superior do aparelho urinário, cérebro e pele.

No caso do Câncer Colorretal, a malignidade não origina-se de pólipos, como é comum em outros casos de Câncer Colorretal. Acredita-se que aproximadamente cerca de 5% dos casos de Câncer Colorretal sejam causados por esta deformação. Indivíduos são diagnosticados, em média, aos 44 anos de idade. Em comparação, a idade média dos pacientes diagnosticados com Câncer Colorretal em geral é de 64 anos.

Não há um tratamento direto que cure HNPCC. Indivíduos com parentes com esta deformação podem optar por fazer um exame genético para comprovar a presença desta deformação. Indivíduos com alto risco de possuirem HNPCC incluem aqueles com parentes próximos (pais e irmãos) com a deformação, ou três ou mais parentes de sangue (afetando duas ou mais gerações familiares) afetados por Câncer Colorretal. Monitoramento rigoroso (colonoscopia anualmente, por exemplo) e cirurgia é utilizado para detectar e tratar cancros.

Suscetibilidade hereditária ao Câncer

A suscetibilidade hereditária pode ser claramente observada nas síndromes raras de câncer, onde fatores genéticos desempenham um papel preponderante. Estas síndromes podem ser identificadas pela presença, entre parentes próximos, de cânceres raros na população em geral (ex: retinoblastoma, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A), ou devido à possibilidade de identificação se um padrão familiar de herança conhecido (ex: polipose adenomatosa familiar).

As observações epidemiológicas sobre a idade de manifestação mais precoce e o desenvolvimento de tumores bilaterais nas síndromes pediátricas de câncer, levaram Knudson a propor o modelo dos dois eventos para o desenvolvimento do câncer (1). De acordo com este modelo, é necessário haver inativação dos dois alelos de um gene supressor de tumor, como o gene do retinoblastoma (RB1), para que ocorra o desenvolvimento do câncer. Nos casos esporádicos de retinoblastoma, a inativação dos dois alelos do gene RB1 ocorre nas células somáticas (retinoblastos). Nos casos hereditários, a inativação (mutação) do primeiro alelo RB1 ocorre na linhagem germinativa, podendo ser herdado de um dos pais ou ser uma mutação nova. É necessário, no entanto, que ocorra a inativação somática (mutação ou perda de heterozigosidade) do segundo alelo para haver a manifestação da doença.

Alguns princípios gerais podem ser aplicados às síndromes hereditárias de câncer. Geralmente estão associadas a mutações germinativas em genes supressores de tumor. Mutações germinativas em proto-oncogenes são raras, como no caso da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), associada ao proto-oncogene RET. Independente da classe de genes envolvidos, uma pessoa heterozigota (portadora) para uma mutação germinativa transmite o alelo mutado para 50% de seus filhos de ambos os sexos. Muitas síndromes hereditárias de câncer apresentam penetrância incompleta, ou seja, nem todos as pessoas portadoras do alelo mutante desenvolvem o câncer. A heterogeneidade genética também é comum, dificultando o seguimento clínico dos portadores. Na síndrome HNPCC, por exemplo, além de haver associação com pelo menos cinco genes envolvidos em reparo de DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS1 e PMS2), a inativação de um destes genes pode resultar em grande variedade fenotípica entre indivíduos.

Atualmente, testes genéticos permitem identificar mutações em genes supressores de tumor associados, por exemplo, ao câncer hereditário de mama e/ou ovário (BRCA1 e BRCA2), ao câncer colorretal hereditário não poliposo (MSH2 e MLH1), à polipose adenomatosa familiar (APC) e à Síndrome de Li-Fraumeni e suas formas variantes (TP53). Os testes genéticos podem servir para diagnóstico molecular de uma síndrome hereditária em indivíduos afetados ou para identificar indivíduos heterozigotos (portadores) assintomáticos na família.

HNPCC

O Câncer Colorretal (CCR) é o quinto tipo de câncer mais freqüente no Brasil. Estima-se que o CCR hereditário represente 10% a 15% de todos os casos diagnosticados. Duas síndromes hereditárias de câncer colorretal têm sido mais investigadas: a Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) e a Síndrome de Câncer Colorretal Hereditário não Poliposo (HNPCC). Enquanto a FAP é uma síndrome rara, representando menos de 1% dos casos de CCR diagnosticados, a síndrome HNPCC é a de maior incidência.

A Síndrome HNPCC é uma condição autossômica dominante associada a mutações em, pelo menos, cinco genes de reparo de DNA: MSH2, MSH6, MLH1, PMS1 e PMS2 (2, 3). O risco cumulativo para câncer colorretal (CCR) em indivíduos heterozigotos para mutações nos genes de predisposição à HNPCC é de aproximadamente 80% aos 80 anos. Dependendo da ausência ou presença de tumores extra-colônicos, a síndrome HNPCC tem sido classificada como Lynch I e II, respectivamente. O Câncer de Endométrio é a neoplasia extra-colônica mais frequentemente associada à síndrome de Lynch II, apresentando um risco cumulativo de 42% aos 80 anos. Além disto, o risco cumulativo para o desenvolvimento de outros tumores extra-colônicos, como os cânceres de estômago, de ovários e dos tratos biliar e urinário (19%, 9%, 18% e 10%, respectivamente), é maior do que o esperado ao acaso. Estima-se que nas famílias com a Síndrome de Lynch I, 40% apresente mutações em MSH2 e 30% em MLH1 (2). Mais de 100 mutações já foram descritas em MHS2, predominando substituições e pequenas deleções (4, 5).

Testes de DNA estão disponíveis para detecção de mutações nos genes MSH2 e MLH1, associados a até 90% dos casos de HNPCC.

Critérios para indicação de testes genéticos para os genes MSH2 e MLH1

A Síndrome de Lynch I, ou HNPCC clássica, apresenta critérios bem definidos estabelecidos por um Grupo Colaborativo Internacional em HNPCC (Critérios de Amsterdam I, 6). Critérios menos restritivos têm sido propostos por diferentes grupos, como os critérios de Bethesda (7) e os do ICG-HNPCC (Critérios de Amsterdam II, 8), considerando a presença de tumores extra-colônicos (Síndrome de Lynch II). Os critérios sugeridos para realização de testes moleculares para detecção de alterações nos genes MSH2 e/ou MLH1 são os seguintes:

• Critérios de Amsterdã I

1. CCR histologicamente confirmado em, pelo menos, três parentes, um dos quais parente em primeiro grau dos outros dois;
2. Pelo menos duas gerações sucessivas diagnosticadas com CCR;
3. Pelo menos um caso de CCR diagnosticado antes dos 50 anos, e
4. Exclusão clínica de FAP.

• Critérios de Amsterdã II
Famílias com pelo menos três parentes apresentando um dos cânceres associados a HNPCC (CCR, câncer de endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal), sendo que:

5. Um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois;
6. Pelo menos duas gerações sucessivas devam ser afetadas;
7. Pelo menos um caso de câncer deve ser diagnosticado antes dos 50 anos de idade;
8. O diagnóstico de polipose adenomatosa familiar deve ser excluído nos casos de CCR;
9. Os tumores devem ser verificados por exame anátomo-patológico.

• Critérios de Bethesda*

1. Indivíduos com CCR em famílias que preenchem os critérios de Amsterdã; ou
2. Indivíduos com dois cânceres associados ao HNPCC, incluindo CCR sincrônico e metacrônico ou cânceres extra-colônicos (endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, hepatobiliar, pelve renal ou ureter); ou
3. Indivíduos com CCR e com um parente em primeiro grau com CCR ou com câncer extra-colônico associado ao HNPCC e/ou com adenoma colorretal; um dos cânceres diagnosticados antes dos 45 anos, e o adenoma diagnosticado antes dos 40 anos; ou
4. Indivíduos com CCR ou câncer de endométrio diagnosticado antes dos 45 anos; ou
5. Indivíduos com CCR no cólon direito com padrão histopatológico indiferenciado, diagnosticado antes dos 45 anos; ou
6. Indivíduos com CCR com padrão histopatológico em anel de sinete, diagnosticado antes dos 45 anos; ou
7. Indivíduos com adenoma diagnosticado antes dos 40 anos.

*A análise de MSI (instabilidade em microssatélites) é recomendável antes do encaminhamento para análise de mutações em MSH2 e MLH1.

Detecção precoce e prevenção

Devido ao espectro de tumores presentes nas famílias HNPCC, entre as medidas recomendadas para acompanhamento clínico de portadores assintomáticos destacam-se a colonoscopia a partir dos 20-25 anos a cada 1-3 anos, determinação de níveis de CA-125 e ultra-som pélvico e transvaginal, anualmente, a partir dos 25-35 anos para avaliação de endométrio e ovários. Outros métodos diagnósticos poderão ser discutidos dependendo dos tipos de tumores presentes na família (9). A recomendação de colectomia profilática para pessoas assintomáticas com mutação detectada é complexa e controversa, principalmente devido fato de que nem todos os indivíduos com mutação detectada desenvolvem CCR ao longo da vida, havendo um risco estimado de 70%. Além disto, há um risco de 12% de desenvolver câncer colorretal 4-6 anos após a colectomia e mortalidade de aproximadamente 1% devido à cirurgia (10).

A quimioprevenção e a modificação da dieta são opções a serem consideradas para pessoas com risco aumentado para CCR. Evidências laboratoriais, clínicas e epidemiológicas sugerem que uma dieta rica em cálcio pode reduzir o risco de recorrência de adenomas colorretais, provavelmente pelo efeito antiproliferativo sobre as células colônicas (11). Outros agentes investigados na quimioprevenção são a aspirina e os inibidores de Cox-2 (12). Diversos estudos epidemiológicos têm associado uma dieta rica em fibras (20-30 g/dia de acordo com recomendações do National Cancer Institute, Estados Unidos) com a diminuição do risco para câncer de cólon (13).

Aconselhamento genético

Considerando uma série de questões éticas, legais, sociais e psicológicas dos testes genéticos de predisposição ao câncer, é fundamental distinguir entre o benefício presumido e o benefício estabelecido para as pessoas que se submetem a estes testes. Os documentos resultantes do trabalho realizado pelo Ethical, Legal and Social Implications (ELSI) Branch do National Center for Human Genome Research orientam o aconselhamento genético de famílias, uma vez que discutem tanto os benefícios presumidos quanto as possíveis limitações das diversas intervenções clínicas (mamografia, cirurgias profiláticas, auto-exame de mamas, colonoscopia) recomendadas para avaliação de portadores.

Independente da realização de testes genéticos, o aconselhamento genético pode beneficiar os indivíduos e familiares preocupados com o risco de câncer, na medida que oferece informações e suporte para a adesão a programas de acompanhamento clínico e adoção de medidas preventivas.

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Referências bibliográficas
1. Knudson AG (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 68: 820-823.
2. Marra G, Boland CR (1995) Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the genes, and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 87: 1114-1125.
3. Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, et al (1997) Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nature Genet 17: 271-272.
4. Human Gene Mutation Database (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html).
5.Corvello CM, Bevilacqua RAU, Rossi BM, Simpson AJG (1999) A novel germline mutation at exon 7 of the MSH2 gene (1249delG) in a large HNPCC Brazilian kindred. Hum Mut 13: 506 (http://www.interscience.wiley.com/jpages/1059-7794).
6. Vasen HF, Mecklin J-P, Meeera Khan P, Lynch HT (1991) The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34: 424-425.
7. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR et al (1997) A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J. Nat. Cancer Inst. 89: 1758-1762.
8. Vasen HF, Watson P, Mecklin J-P, Lynch HT (1999) New clinical criteria for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 116: 1453-1456.
9. Burke W, Petersen G, Lynch P et al (1997) Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 277: 915-919.
10. Rodriguez-Bigas MA (1996) Prophylactic colectomy for gene carriers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 78: 199-201.
11. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al (1999) Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. New Eng J Med 340: 101-107, 1999.
12. Kelloff GJ, Hawk ET, Crowell JA et al (1996) Strategies for identification and clinical evaluation of promising chemopreventive agents. Oncology 10: 1471-1480.
13. Vargas PA, Alberts DS (1992) Primary prevention of colorectal cancer through dietary modification. Cancer Suppl 70: 1229-123.