100 Doenças Tropicais Negligenciadas

Atualizado em 22.08.23

As Doenças Tropicais Negligenciadas são um grupo de doenças infecciosas que afetam principalmente as pessoas que vivem em áreas tropicais e subtropicais do mundo. Essas doenças afetam principalmente as populações mais pobres e vulneráveis, que muitas vezes não têm acesso aos cuidados médicos adequados.

O que são as Doenças Tropicais Negligenciadas?

As Doenças Tropicais Negligenciadas são um grupo de doenças infecciosas que afetam principalmente as pessoas que vivem em áreas tropicais e subtropicais do mundo. Elas incluem uma variedade de doenças, como a leishmaniose, a doença do sono, a esquistossomose e a oncocercose. Essas doenças são chamadas de "negligenciadas" porque afetam principalmente as populações mais pobres e vulneráveis do mundo, que muitas vezes não têm acesso aos cuidados médicos adequados.

Essas doenças também são chamadas de "negligenciadas" porque não recebem a mesma atenção e financiamento que outras doenças infecciosas, como a AIDS e a malária. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo são afetadas por essas doenças e 534.000 pessoas morrem a cada ano como resultado delas.

Quais são as causas das Doenças Tropicais Negligenciadas?

As Doenças Tropicais Negligenciadas são causadas por uma variedade de agentes infecciosos, incluindo parasitas, bactérias e vírus. Esses agentes infecciosos são transmitidos por meio de insetos, como mosquitos e moscas, ou por contato com água contaminada.

As pessoas que vivem em áreas pobres e rurais são particularmente vulneráveis a essas doenças, pois muitas vezes não têm acesso à água potável, saneamento básico adequado e cuidados médicos. As condições de pobreza também podem aumentar a probabilidade de infecção por essas doenças.

Quais são os sintomas das Doenças Tropicais Negligenciadas?

Os sintomas das Doenças Tropicais Negligenciadas podem variar dependendo da doença, mas geralmente incluem febre, fadiga, dor de cabeça e dor abdominal. Algumas dessas doenças, como a leishmaniose e a doença do sono, também podem causar danos graves aos órgãos e até mesmo levar à morte se não forem tratadas adequadamente.

Como as Doenças Tropicais Negligenciadas são tratadas?

O tratamento para as Doenças Tropicais Negligenciadas depende da doença específica e pode incluir medicamentos, cirurgia ou outras intervenções médicas. No entanto, muitas dessas doenças são difíceis de tratar e requerem cuidados médicos especializados que podem não estar disponíveis nas áreas afetadas.

Além disso, muitas dessas doenças são crônicas e requerem tratamento ao longo da vida, o que pode ser difícil para as pessoas que vivem em áreas rurais e pobres, onde o acesso a cuidados médicos é limitado.

O que está sendo feito para combater as Doenças Tropicais Negligenciadas?

Vários esforços estão sendo feitos para combater as Doenças Tropicais Negligenciadas em todo o mundo. A OMS lançou um programa para controlar ou eliminar 17 dessas doenças até 2030, o que inclui o desenvolvimento de novos tratamentos e vacinas, bem como a melhoria do acesso aos cuidados médicos.

Além disso, várias organizações sem fins lucrativos estão trabalhando para melhorar o acesso aos cuidados médicos nas áreas afetadas. Uma dessas organizações é a Médicos Sem Fronteiras, que fornece cuidados médicos em áreas afetadas por conflitos e desastres naturais em todo o mundo.

Também há um aumento no financiamento para pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos e vacinas para essas doenças. A iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi), por exemplo, é uma organização sem fins lucrativos que trabalha para desenvolver novos tratamentos para doenças negligenciadas.

As Doenças Tropicais Negligenciadas afetam milhões de pessoas em todo o mundo e representam uma grande carga para as populações mais pobres e vulneráveis do planeta. Essas doenças são causadas por uma variedade de agentes infecciosos e são transmitidas principalmente por insetos ou contato com água contaminada.

Embora haja um esforço crescente para combater essas doenças, muito mais precisa ser feito para melhorar o acesso aos cuidados médicos e desenvolver novos tratamentos e vacinas. A eliminação dessas doenças é um objetivo ambicioso, mas com o financiamento e o apoio adequados, pode se tornar uma realidade nos próximos anos.

Adenovírus ocular - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Ancilostomíase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Babesiose - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Balantidíase - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Chikungunya - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Coccidioidomicose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Criptosporidiose - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Cólera - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Dengue - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Difteria - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Doença de Chagas - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Doença de Lyme - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Doença de Whipple - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Doença de sleeping - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Doença do sono - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Dracunculose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Ebola - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Encefalomielite equina do leste da África - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Encefalomielite equina ocidental - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Encefalomielite equina oriental - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Encefalomielite equina venezuelana - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Esquistossomose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Esquistossomose aguda - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Esquistossomose mansoni - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Estreptococose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Fasciolíase - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Febre Amarela - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Febre do Nilo - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Febre do Nilo ocidental - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Febre do dengue hemorrágico - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre amarilla hemorrágica - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica argentina - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica boliviana - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica de Crimeia-Congo - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica de Marburg - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica de Rift Valley - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Fiebre hemorrágica de Ébola - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Filariose Linfática - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Filariose ocular - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Filariose subcutânea - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Giardíase - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Giardíase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Hanseníase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Hanseníase multibacilar - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Hantavirose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Hepatite A - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Hepatite B - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Hepatite C - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Herpes zoster - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Infecções por Salmonella - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leishmaniose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leishmaniose cutânea - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leishmaniose visceral - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leprosy - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leptospirose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leptospirose canina - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Leptospirose em bovinos - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leptospirose em caprinos - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leptospirose em ovinos - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leptospirose em porcos - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leucemia linfoblástica aguda - Centers for

Leucemia linfoblástica aguda - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leucemia linfática crônica - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leucemia mieloide aguda - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leucemia mieloide crônica - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Leucemia promielocítica aguda - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Listeriose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Loíase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Mal de Curaçao - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Malária - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Melioidose - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Melioidose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Menigoencefalite - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Meningite meningocócica - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Micetoma - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Miíase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Mycoplasma genitalium - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Oncocercose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Onicomicose - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Opistorquíase - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Oropuche - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Paracoccidioidomicose - Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Pediculose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Peste - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Peste suína africana - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Pian - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Psitacose - Organização Mundial

Raiva - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Sífilis Congênita - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Síndrome da Rubéola Congênita - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Síndrome de Guillain-Barré - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Teníase/cisticercose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Toxoplasmose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tracoma - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tripanossomíase africana - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tuberculose - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tularemia - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tungíase - Organização Mundial da Saúde (OMS)

Zika - Organização Mundial da Saúde (OMS)

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DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas - Medicamentos são Urgentes

Atualizado em 22.08.23

Segundo a Organização Mundial de Saúde as DTNs (Doenças Tropicais Negligenciadas - Neglected Tropical Diseases) são principalmente doenças infecciosas que se desenvolvem em ambientes empobrecidos, especialmente no calor e umidade dos climas tropicais. A maioria são parasitoses, disseminadas por insetos, como os mosquitos, os mosquitos-palha, caracóis e moscas tsé-tsé. Outras são disseminadas pelo solo infestado com os ovos de vermes ou por água contaminada.

A OMS trata as doenças tropicais negligenciadas como um grupo. Há dois motivos para tal:

1º

Embora medicamente diferentes em termos das suas causas e efeitos físicos, todas estas doenças podem provocar incapacidades graves e deficiências vitalícias.

2º

Uma vez que estão associadas a condições de pobreza, estas doenças têm tendência a sobrepor-se geograficamente. Agrupam-se em zonas onde a água é imprópria para consumo ou demasiadamente escassa para a higiene pessoal, onde o saneamento é deficiente, o alojamento fica abaixo dos padrões e os insetos portadores de doenças estão constantemente presentes.

As DTNs afetam a todos, uma vez que podem reduzir permanentemente o potencial humano e, assim, condenar grandes porções da população mundial à pobreza. As doenças estão principalmente concentradas na África e na América Latina, onde podem estar presentes em amplas zonas geográficas de cinco a sete doenças. Estas doenças também afetam fortemente a Ásia e o Médio Oriente mas com menor sobreposição.

Historicamente, as DTNs não eram muito visíveis, mas atualmente são um componente cada vez mais importante das agendas de cuidados de saúde de Governos, Organizações Sem Fins Lucrativos e da Indústria Farmacêutica. 

As opções terapêuticas disponíveis atualmente para as Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) - Neglected Tropical Diseases - são muito limitadas, insuficientes e apresentam uma série de problemas, tais como baixa eficácia, elevada toxicidade e a emergência de cepas resistentes. Este panorama é sensivelmente agravado pela falta de investimentos e inovação em programas de P&D (pesquisa e desenvolvimento) de fármacos, o que reflete no número extremamente reduzido de medicamentos que chegaram ao mercado ao longo das últimas décadas.

Em dezembro de 2012, um estudo realizado pela Iniciativa de Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi, da sigla inglesa para Drugs for Neglected Diseases Initiative) e pela Organização Médicos Sem Fronteiras (Doctors Without Borders/Médecins Sans Frontières, MSF) sobre a evolução das ações de P&D para doenças negligenciadas revelou que dos 756 novos fármacos aprovados entre 2000 e 2011, apenas 29 (3,8%) foram indicados para Doenças Negligenciadas, ainda que a carga global dessas doenças seja superior a 10%. Além disso, apenas quatro eram novas entidades químicas (NCEs, da sigla inglesa para new chemical entities), das quais três foram indicadas para o tratamento da malária e nenhuma para tuberculose ou qualquer das DTNs. Além disso, apenas 1,4% de um total de cerca de 150 mil ensaios clínicos registrados se concentraram em doenças negligenciadas, com um número muito reduzido de ensaios para NCEs.

O progresso científico e tecnológico dos últimos 30 anos gerou inovações terapêuticas notáveis e um ganho substancial na expectativa e qualidade de vida das populações do mundo todo. Por outro lado, as DTNs continuam a devastar comunidades pobres nas regiões mais remotas e vulneráveis, devido, em grande parte, a falhas de mercado e de políticas públicas. Portanto, o estabelecimento e fortalecimento de estratégias empreendendo a tríade "governo – academia –indústria" são fundamentais para o sucesso de ações na área de P&D de fármacos para as DTNs.

Alguns exemplos de parcerias público-privadas que tem como objetivo criar, estimular e investir em P&D de fármacos contra uma variedade de DTNs podem ser mencionados, como o Programa Especial para Pesquisa e Treinamento em Doenças Tropicais (TDR, da sigla inglesa para Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases) da OMS, o Programa Medicamentos para Malária (MMV, da sigla inglesa para Medicines for Malaria Venture) e a Iniciativa de Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi).

DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas - Neglected Tropical Diseases:

• DTNs - Introdução
• DTNs - Estratégias e Alianças
• DTNs - Medicamentos são Urgentes
• DTNs - Iniciativas de P&D
• DTNs - Medindo o impacto das DTNs

Referências:

Pinto, A. C.; Zucco, C.; Galembeck, F.; Andrade, J. B.; Vieira, P. C.; Quim. Nova 2012, 35, 2092.         

http://www.who.int/neglected_diseases/2010report/WHO_NTD_report_update_2011.pdf, acessada em Setembro de 2013.

Accelerating Work to Overcome the Global Impact of Neglected Tropical Diseases: A Roadmap for Implementation. World Health Organization, 2012.

Adams, J.; Gurney, K. A.; Pendlebury, D.; Thomson Reuters Global Research Report, Neglected Tropical Diseases. Thomson Reuters, 2012.

BBC - DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas

Nwaka, S.; Ramirez, B.; Brun, R.; Maes, L.; Douglas, F.; Ridley, R.; PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3, e440.         

http://www.doctorswithoutborders.org/events/symposiums/2012-lives-in-the-balance/assets/files/Medical-Innovations-for-Neglected-Patients.pdf, acessada em Setembro de 2013.

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Kogej, T.; Engkvist, O.; Blomberg, N.; Muresan, S.; J. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 1201. 

Balakin, K. V.; Tkachenko, S. E.; Kiselyov, A. S.; Savchuk, N. P.; Drug Discov. Today: Technol. 2006, 3, 397.   

Kitchen, D. B.; Decornez, H.; Furr, J. R.; Bajorath, J.; Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 935.

Dimasi, J. A.; Hansen, R. W.; Grabowski, H. G.; J. Health Econom. 2003, 22, 151.

Nwaka, S.; Ridley, R. G.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 919.

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DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas - Iniciativas de P&D

Atualizado em 22.08.23

Existem Iniciativas de extrema importância que vêm sendo executadas com sucesso para inserir o Brasil em um panorama cada vez mais expressivo no campo da P&D de fármacos. No entanto, em razão da falta de perspectivas de lucros na área de DTNs (Doenças Tropicais Negligenciadas - Neglected Tropical Diseases), os fatores que motivam o estabelecimento de parcerias são fundamentalmente diferentes daqueles aos que está habituada a indústria farmacêutica que procura fins lucrativos.

O CIBFar - Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos, apoiado no programa CEPIDs - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), é uma iniciativa resultante de projetos de pesquisa colaborativos, envolvendo: Laboratório de Química Medicinal e Computacional (LQMC) e Laboratório de Biofísica Molecular – IFSC – USP, (Núcleo de Bioensaios, Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais (NUBBE) – IQ – UNESP, Laboratórios de Síntese Orgânica – IQ – UNICAMP, Laboratórios de Produtos Naturais e Síntese Orgânica – DQ – UFSCar, e Laboratório de Produtos Naturais – FCFRP – USP.

O CIBFar investe na realização de ciência básica e aplicada, bem como no desenvolvimento tecnológico em todas as áreas de biodiversidade e de descoberta de fármacos com base em pesquisas que utilizam o estado da arte da química de produtos naturais, química orgânica sintética, biologia molecular e estrutural, bioquímica, química medicinal, planejamento de fármacos e ensaios farmacológicos. O objetivo final é o desenvolvimento de NCEs com elevado potencial de inovação para desenvolvimento clínico, principalmente na área de DTNs. Para tanto, o CIBFar se baseia não apenas nas competências e conhecimentos científicos sólidos em todas as áreas de interesse, mas também em uma estrutura organizada para a integração das abordagens modernas em biodiversidade e descoberta de fármacos.

Outro exemplo é o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biotecnologia Estrutural e Química Medicinal em Doenças Infecciosas (INBEQMeDI), que é uma iniciativa multidisciplinar com foco no desenvolvimento de candidatos a novos fármacos empregando alvos moleculares específicos em micro-organismos associados a doenças infecciosas. O INBEQMeDI foi criado no programa Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCT) do MCT/CNPq/FAPESP. Este programa tem metas ambiciosas e abrangentes em termos nacionais como possibilidade de mobilizar e agregar, de forma articulada, os melhores grupos de pesquisa em áreas de fronteira da ciência e em áreas estratégicas para o desenvolvimento sustentável do país; impulsionar a pesquisa científica básica e fundamental competitiva internacionalmente; estimular o desenvolvimento de pesquisa científica e tecnológica de ponta associada a aplicações para promover a inovação e o espírito empreendedor, em estreita articulação com empresas inovadoras, entre outras. O INBEQMeDI tem como sede o Instituto de Física de São Carlos da USP. Fazem parte também os grupos associados: Departamento de Química da Universidade Federal de São Carlos (DQ-UFSCar), Institutos de Biociências (IB) e de Ciências Biológicas (ICB) da USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da USP, Instituto de Química da USP,  Universidade Estadual de Ponta Grossa (UEPG) e, Universidade Federal de Viçosa (UFV). Outros INCTs com destacada atuação e grande experiência em P&D de doenças negligenciadas são o IDN (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Inovação em Doenças Negligenciadas), que tem sua sede na Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) no Rio de Janeiro, e o INOFAR (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos), sediado no Centro de Ciências da Saúde (CCS), da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Estes INCTs congregam pesquisadores renomados de diversos institutos e universidades e têm como objetivos principais promover a inovação em saúde e atuar na descoberta de novos fármacos para doenças negligenciadas consideradas prioridades para o país, bem como contribuir na formação e qualificação de profissionais da área, em vários níveis.

Vale também destacar que o grupo de autores do presente artigo foi selecionado pela Organização Mundial da Saúde em seu Programa Especial para Pesquisa e Treinamento em Doenças Tropicais (TDR, OMS), como Centro de Referência Mundial em Química Medicinal e Síntese Orgânica para Doença de Chagas. O objetivo fundamental do grupo foi avançar no desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para o tratamento da Doença de Chagas. As atividades de pesquisa envolveram uma integração efetiva com laboratórios parceiros da rede de química medicinal da OMS, incluindo grandes empresas farmacêuticas como a Pfizer, Merck, Chemtura e Pharmacopeia. No momento, o grupo está envolvido em uma nova parceria internacional com a DNDi, visando o desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para a doença de Chagas e Leishmaniose. O modelo colaborativo da DNDi reúne diversos parceiros internacionais em interfaces complementares fundamentais, que compartilham os mesmos objetivos e levam adiante os projetos de P&D. Uma nova parceria estabelecida recentemente com a MMV para o desenvolvimento de novos fármacos para a terapia da malária também merece destaque.

DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas - Neglected Tropical Diseases:

• DTNs - Introdução
• DTNs - Estratégias e Alianças
• DTNs - Medicamentos são Urgentes
• DTNs - Iniciativas de P&D
• DTNs - Medindo o impacto das DTNs

Referências:

Pinto, A. C.; Zucco, C.; Galembeck, F.; Andrade, J. B.; Vieira, P. C.; Quim. Nova 2012, 35, 2092.         

http://www.who.int/neglected_diseases/2010report/WHO_NTD_report_update_2011.pdf, acessada em Setembro de 2013.

Accelerating Work to Overcome the Global Impact of Neglected Tropical Diseases: A Roadmap for Implementation. World Health Organization, 2012.

Adams, J.; Gurney, K. A.; Pendlebury, D.; Thomson Reuters Global Research Report, Neglected Tropical Diseases. Thomson Reuters, 2012.

BBC - DTNs - Doenças Tropicais Negligenciadas

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http://www.doctorswithoutborders.org/events/symposiums/2012-lives-in-the-balance/assets/files/Medical-Innovations-for-Neglected-Patients.pdf, acessada em Setembro de 2013.

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Anders, H. J.; Vielhauer, V.; Drug Discovery Today 2007, 12, 446.

Guido, R. V. C.; Oliva, G.; Andricopulo, A. D.; Pure Appl. Chem. 2012, 84, 1857.

Kogej, T.; Engkvist, O.; Blomberg, N.; Muresan, S.; J. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 1201. 

Balakin, K. V.; Tkachenko, S. E.; Kiselyov, A. S.; Savchuk, N. P.; Drug Discov. Today: Technol. 2006, 3, 397.   

Kitchen, D. B.; Decornez, H.; Furr, J. R.; Bajorath, J.; Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 935.

Dimasi, J. A.; Hansen, R. W.; Grabowski, H. G.; J. Health Econom. 2003, 22, 151.

Nwaka, S.; Ridley, R. G.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 919.

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