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O que são Doenças Raras?

As Doenças Raras são caracterizadas por uma ampla diversidade de sinais e sintomas e variam não só de doença para doença, mas também de pessoa para pessoa acometida pela mesma condição.

O conceito de Doença Rara (DR), segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), são doenças que afetam até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos, ou seja, 1.3 para cada 2 mil pessoas.

Existem de seis a oito mil tipos de Doenças Raras, em que 30% dos pacientes morrem antes dos cinco anos de idade; 75% delas afetam crianças e 80% têm origem genética. Algumas dessas doenças se manifestam a partir de infecções bacterianas ou causas virais, alérgicas e ambientais, ou são degenerativas e proliferativas.

Síndrome de Marfan

Síndrome de Marfan



A Síndrome de Marfan é uma doença do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francês, Antoine Bernard-Jean Marfan, em 1896. Com este primeiro relato e outros subseqüentes, ficou estabelecido que se tratava de uma doença genética com transmissão autossômica dominante, com expressividade variável intra e inter familial, sem predileção por raça ou sexo, que mostra uma prevalência de 1/10.000 indivíduos. Aproximadamente 30% dos casos são esporádicos e o restante familiar.


Em outras palavras, sabemos que a doença é genética porque podem existir várias pessoas afetadas na família e denomina-se autossômica dominante porque apenas uma mutação em um dos alelos é necessária para ocorrerem as manifestações clínicas. Todos nós temos 46 cromossomos (o conjunto de material genético), ou seja, 23 pares de cromossomos, um herdado da mãe e o outro do pai. Esses pares de cromossomos são iguais e os genes ocupam sempre o mesmo lugar em ambos. Cada gene que ocupa o mesmo lugar é chamado de alelo. Assim, uma mutação (alteração no código genético) em apenas um dos alelos é necessária para observarmos as características clínicas em uma doença autossômica dominante. Esta mutação pode ter sido herdada, e então ou o pai ou a mãe deve ter manifestações clínicas também, ou ter acontecido pela primeira vez, à qual chamamos de mutação nova. Uma vez portador da mutação e das características clínicas a chance de transmiti-la para os filhos é de 50%.

A Síndrome de Marfan tem um quadro clínico muito variado observado em uma mesma família e em famílias diferentes. A este fato chamamos de expressividade variável e ele é importante porque nem sempre um indivíduo afetado tem todas as características clínicas. Por isso é necessário examinar cuidadosamente os pais e os familiares próximos. Da mesma forma que um indivíduo discretamente afetado pode vir a ter um filho muito acometido, ou vice-versa.


As principais manifestações clínicas da doença concentram-se em três sistemas principais: o esquelético, caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongadas e deformidade torácica; o cardíaco, caracterizado por prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxação do cristalino. A essa possibilidade de atingir órgãos tão diferentes denomina-se pleiotropia.

Sabendo que um determinado gene seria o responsável por estas manifestações clínicas e que um gene sempre comanda a fabricação de uma proteína, os pesquisadores se concentraram em descobrir que proteína seria comum aos ossos, olhos e coração, e no final dos anos 80 descobriram a existência de uma proteína chamada fibrilina, que faz parte do tecido de sustentação dos órgãos. Ela está presente em grande quantidade nos ligamentos que unem os ossos nas articulações e seguram as lentes dos olhos, chamadas de cristalino, assim como na camada interna das artérias, principalmente da maior artéria do corpo humano, chamada de aorta.




O que é?


É uma doença hereditária ocasionada por alterações no cromossomo 15, manifestando alterações musculares e esqueléticas, nos olhos e no coração.



Características


  • Alta estatura;
  • Escoliose;
  • Deformidade do tórax;
  • Hiperflexibilidade das juntas;
  • Miopia e deslocamento de cristalino;
  • Prolapso da mitral (Dilatação da aorta)
  • Braços e dedos alongados;
  • Pés Planos e chatos.

Tratamento


No momento não há cura para a doença. Os tratamentos visam melhorar a qualidade de vida dos pacientes frente aos problemas de coração, ossos e olhos.


Deve-se fazer visitas regulares ao ortopedista, cardiologista e oftamologista.




Gene TGFBR2 (Síndrome de Marfan tipo 2)

Uma família descrita na França permitiu a localização de um segundo loco para a SMF na região cromossômica 3p24.2-p25, obtendo um escore lod de 4,89 (q = 0,05). Isto sugeriu a heterogeneidade genética e surgiu a denominação da Síndrome de Marfan tipo 2 (MFS2; MIM = 154705). Após anos de controvérsia, sobretudo pelo fato dos pacientes apresentarem um quadro clínico não clássico, sem o envolvimento ocular (Dietz et al., 1995), um segundo gene responsável pela SMF foi encontrado na região cromossômica 3p24, TGFBR2, codificador do fator do receptor 2 do fator de transcrição TGF-ß. A mutação 1524G-A no gene TGFBR2, causando a substituição sinônimo de aminoácidos Q508Q, resultou de uma emenda anormal e segregou na família francesa com Síndrome de Marfan descrita anteriormente. Em outros pacientes não relacionados, pesquisadores identificaram outras três mutações de sentido trocado no gene TGFBR2 que levou à perda de função da atividade sinalizadora do TGF-ß na formação da matriz extracelular.

Mais recentemente, em 10 famílias com uma doença caracterizada por distúrbios variados cardiovasculares, craniofaciais, neurocognitivos e esqueléticos, foram relatadas mutações em genes que codificam tanto a proteína TGFBR1 como TGFBR2. Os autores consideraram o gene TGFBR2 candidato porque a sinalização TGFß tem um papel importante no desenvolvimento craniofacial e vascular em modelos animais. Estes dados indicaram que alteração na sinalização do TGFß está envolvido em muitos fenótipos comuns humanos, incluindo craniostenose, palato fendido, aneurisma das artérias, cardiopatia congênita e retardo mental.

A esse quadro clínico os autores chamaram de Síndrome de Loeys-Dietz, que é bastante semelhante ao da Síndrome de Shprintzen-Goldberg. No entanto, nestes últimos pacientes não foram encontradas mutações nos genes TGFBR1 e 2, e tampouco no gene FBN-1.


Neste mesmo estudo a analise histológica em pacientes com mutações no gene TGFBR2 mostraram perda do conteúdo da elastina e dasarranjo das fibras elásticas na camada média da aorta, similar aos pacientes com síndrome de Marfan clássica. Nestes pacientes também se observa excesso de colágeno na parede da aorta quando comparado com controles. Este excesso de colágeno está presente em indivíduos com mutações no gene TGFBR2. Como múltiplos colágenos normalmente expressos na aorta são derivados de genes precocemente induzidos pelo TGFß, estes dados foram consistentes com aumento (ao invés de decréscimo) da sinalização TGFß.

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