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O que são Doenças Raras?

As Doenças Raras são caracterizadas por uma ampla diversidade de sinais e sintomas e variam não só de doença para doença, mas também de pessoa para pessoa acometida pela mesma condição.

O conceito de Doença Rara (DR), segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), são doenças que afetam até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos, ou seja, 1.3 para cada 2 mil pessoas.

Existem de seis a oito mil tipos de Doenças Raras, em que 30% dos pacientes morrem antes dos cinco anos de idade; 75% delas afetam crianças e 80% têm origem genética. Algumas dessas doenças se manifestam a partir de infecções bacterianas ou causas virais, alérgicas e ambientais, ou são degenerativas e proliferativas.

Síndrome de Crouzon ou Disostose Craniofacial, Acrocefalossindactilia Tipo II

Síndrome de Crouzon ou Disostose Craniofacial, Acrocefalossindactilia Tipo II



Um distúrbio dominante autossômico caracterizado por acrocefalia, exoftalmo, hipertelorismo, estrabismo, nariz em bico de papagaio e maxila hipoplástica com prognatismo mandibular relativo.

A Síndrome de Crouzon, Acrocefalossindactilia Tipo II ou Disostose Craniofacial foi descrita pela primeira vez no ano de 1921 por Louis Crouzon e constitui um dos tipos das síndromes do grupo das Acrocefalossindactilias. Esse grupo heterogêneo de síndromes caracteriza-se por uma fusão (ou sinostose) sutural prematura que ocorre isoladamente ou associada a outras anomalias. A Síndrome de Crouzon, assim como a Síndrome de Apert, é a mais conhecida e incidente, podendo ser diferenciada da simples craniostenose pela sua associação com malformações faciais.


Características Gerais

Síndrome de Crouzon é uma doença rara, que compromete o desenvolvimento do esqueleto crânio-facial e que, apesar de incomum, possui 50% de risco de transmissão quando um dos pais possui a doença.

Não há distinção de acometimento quanto ao sexo, porém quando as craniostenoses são dos tipos sagitais e metópicas sua predominância aumenta no sexo masculino, enquanto a craniostenose coronal seja mais encontrada no sexo feminino. Essa síndrome pode ser evidenciada no nascimento ou durante a infância, sendo progressiva com o inicio do primeiro ano de vida ou, mais freqüentemente, aparecendo apenas aos dois anos de idade. Existem ainda formas precoces e congênitas da doença nas quais a sinostose começa ainda dentro do útero e já é manifestada ao nascimento, com deformidades faciais como a hipoplasia maxilar superior, responsável por dificuldades respiratórias, e exoftalmia.

Essa condição tem por características básicas deformidades do crânio, anomalias faciais e exoftalmia, conjunto de sintomas que hoje constituem a chamada tríade da Síndrome de Crouzon. Nesta, o fechamento prematuro de suturas cranianas e a sinostose prematura de suturas centrofaciais e da base do crânio, conferem-lhe uma configuração braquiocefálica, ou seja, crânio alto e em forma de torre. Uma vez que a sutura se torne fundida, o crescimento perpendicular a esta se torna restrito e os ossos fundidos agem como uma única estrutura óssea, ocorrendo, assim, crescimento compensatório nas suturas abertas restantes para dar continuidade ao desenvolvimento do cérebro ocasionando crescimento ósseo anormal e produção de deformidades faciais. Além disso, tal situação provoca um desequilíbrio entre o crescimento ósseo (craniano) e de partes moles (encefálico), levando por vezes ao surgimento de Hipertensão Intracraniana (HIC) pela restrição do crescimento cerebral, que pode acarretar em prejuízo no desenvolvimento cognitivo destes pacientes. Em síntese, é uma mutação de um gene, chamado FGFR2, responsável por coordenar o encaixe dos ossos do crânio e rosto. Seus sinais exteriores são deformidades na cabeça, ossos faciais afundados, olhos separados, testa protuberante. Através de cirurgias é possível a separação e reconstrução dos ossos do crânio, realinhamento do maxilar, olhos e nariz.


Anomalias dentárias em portadores da síndrome de Crouzon

Síndrome de Crouzon envolve diversos sintomas que são característicos dessa anomalia. No entanto, os pacientes portadores dessa síndrome apresentam certa prevalência de anomalias dentárias, principalmente relacionadas à erupção, provavelmente resultante da grande hipoplasia maxilar apresentada.

Em geral, os pacientes com a Síndrome de Crouzon apresentam hipoplasia centrofacial e maxilar e prognatismo mandibular (mandíbula extremamente pronunciada), e em alguns casos podem apresentar ainda a atresia maxilar, que é uma relação anormal entre os maxilares, onde os dentes superiores estão dispostos de forma mais estreita que os inferiores, levando, assim, a uma má oclusão dentária. Alguns indivíduos podem apresentar arco dental maxilar em forma de V com dentes muito espaçados e aglomerados. Na boca, existem casos de pacientes com estreitamento do palato duro, fissura congênita do céu da boca, a fenda palatina, palato em ogiva, com uma região côncava no osso palatal, e úvula bífida.

Além disso, existem ainda casos de apinhamento dentário, problema geralmente relacionado a um excesso de volume dentário ou a uma base óssea pequena demais para comportar os dentes. Indivíduos com a Síndrome de Crouzon, além destas características, podem ainda apresentar alterações na forma dos dentes, como a macrodontia, dentes com tamanho anatomicamente maior que o habitual, alterações no número de dentes, com anodontia ou dentes supranumerários, alterações de erupção, com dente retido, erupção retardada ou erupção ectópica. Nesses casos de problemas com a erupção, os dentes mais acometidos são os caninos superiores.


Aspectos gerais e etiopatogenia 

Síndrome de Crouzon é a mais freqüente das disostoses craniofaciais caracterizando-se por ser uma desordem genética rara que pode ser evidenciada ao nascimento ou durante a infância. A taxa de transmissão dominante é de 100% e a penetrância de larga escala com expressão fenotípica altamente variável (3,4,5,6,7,8). É responsável por aproximadamente 4.8% de todos os casos de craniossinostose, sendo a síndrome mais comum do grupo de mais de 100 tipos de craniossinostoses (6,9,10,11,12,13).

A mutação nos genes que codificam o receptor 2 do fator de crescimento do fibroblasto (FGFR2) (14), é a responsável pelas deformidades observadas (5,6,13,16). Vinte e cinco mutações já foram identificadas no FGFR2 e estão relacionadas com a patogenia da Síndrome de Crouzon (14). No entanto, 50% dos incidentes da Síndrome de Crouzon não são herdados e sim, resultado de novas mutações espontâneas (5, 6).

Os fatores de crescimento fibroblástico estão intimamente relacionados à matriz extracelular. Quando a matriz extracelular apresenta mutação de FGFR2 passa a secretar citosinas de maneira autócrina e parácrina e estas podem vir a modificar a própria matriz. Acredita-se que estas mudanças estejam na gênese da alteração do processo osteogênico, esclarecendo as variações patológicas encontradas (1,17).

Postula-se ainda que uma malformação da base do crânio acarretasse a fusão prematura das suturas cranianas evoluindo com hipoplasia centrofacial e formato craniano variando de acordo com as suturas envolvidas (2,4,18). As anormalidades encontradas variam muito de caso a caso incluindo variações entre membros afetados de uma mesma família. A ordem e a taxa da fusão da sutura determinam o grau de deformidade e de inabilidade (6).

A tríade composta por deformidades do crânio, anomalias faciais e exoftalmia, descrita por Crouzon em 1912, hoje forma a Síndrome de Crouzon (5,6,7,19). Nesta, o fechamento prematuro de suturas cranianas e a sinostose prematura de suturas centrofaciais e da base do crânio, conferem-lhe uma configuração braquiocefálica (1,4,6,12,18).

Uma vez que a sutura se torne fundida, o crescimento perpendicular a esta se torna restrito e os ossos fundidos agem como uma única estrutura óssea (6). Ocorrem crescimento compensatório nas suturas abertas restantes para dar continuidade ao desenvolvimento do cérebro ocasionando crescimento ósseo anormal e produção de deformidades faciais (6,18).

Esta síndrome é progressiva, de inicio no primeiro ano de vida e aparecendo com freqüência só aos dois anos de idade (5,6,9). Existem ainda formas precoces congênitas nas quais a sinostose começa ainda dentro do útero e já é manifestada ao nascimento com deformidades faciais como a hipoplasia maxilar superior, responsável por dificuldades respiratórias e exoftalmia (1,5,6).


Manifestações otorrinolaringológicas 

Nos indivíduos acometidos encontram-se quase sempre uma fronte alta e larga, com abaulamento na região da fontanela anterior, achatamento da região ocipital e certa protuberância fronto-occipital. Isto da ao crânio aspecto de torre (4,5,12). Maxila hipoplásica, hipoplasia centrofacial e maxilar são responsáveis por inúmeras alterações do aspecto da face (6).

Na boca observa-se má oclusão e arco dental maxilar em forma de V com dentes muito espaçados. Há relatos de indivíduos com estreitamento ou fissura congênita do céu da boca, palato em ogiva e úvula bífida (2,4,6). O lábio superior é curto e o lábio inferior, juntamente com a língua, são proeminentes; a maxila é hipoplásica e há prognatismo mandibular relativo e micrognatia (1,2,6,11).

A perda auditiva condutiva é comum devido às deformidades da orelha média. Alterações do estribo com conseqüente fusão no promontório, anquilose do martelo em direção a parede externa do epitímpano, distorções e estreitamento do espaço da orelha média, ausência da membrana timpânica e estenose ou atresia do canal externo são possíveis devido ao crescimento deformante (6,12). São comuns infecções recorrentes no aparelho auditivo (6).

Atresia do meato acústico, hipoacusia e malformações do ouvido médio são, portanto, as principais manifestações da doença quanto ao aparelho auditivo (20). Podem-se observar perda auditiva condutiva não progressiva em um terço dos casos, e ainda perda auditiva mista (12).

O nariz apresenta um aspecto adunco, devida à acentuada hipoplasia dos maxilares, lembrando um "bico de papagaio" devido ao encurtamento anterior do dorso do nariz (4,5,6,12).

A obstrução das vias aéreas superiores se desenvolve secundária ao desvio septal, anormalidades do centro do nariz e estreitamento rinofaríngeo (1,6). Esta pode levar a angustia respiratória aguda (6), dispneia do tipo polipneia e até mesmo apneia do sono, principalmente se relacionadas à hipoplasia do maxilar superior (5).


Outras manifestações clínicas 

As anormalidades oculares são diversas e as mais comuns já relatadas em tal doença são: órbitas rasas, proptose ocular bilateral, hipertelorismo, estrabismo divergente, atrofia ótica, conjuntivite ou ceratoconjuntivite de exposição e uma perda não explicada da acuidade visual (4,5,6,12). Raramente podem ocorrer nistagmo, coloboma da íris, anisocoria, microcórnea ou megalocórnea, catarata, esclerótica azul, glaucoma, e luxação do globo do olho (6).

Apesar de a exoftalmia ser constantemente verificada nos pacientes acometidos pela Síndrome de Crouzon, a proptose ocular não está claramente presente no nascimento e se desenvolve gradualmente nos primeiros anos de vida (9).

A atrofia óptica pode ser uma complicação decorrente de canal óptico estreito. Cegueira secundária à atrofia óptica pela hipertensão intracraniana também pode ocorrer. Outras características vistas geralmente nestes pacientes são distúrbios visuais relacionados a um desequilíbrio dos músculos (6).

Uma craniossinostose precoce, evidenciada pela existência de hipertensão intracraniana, está presente em 60% dos casos e fornece um prognóstico visual reservado (5). Os pacientes apresentam hiperemia e irritação ocular bilateral e sensação de queimação de longa data, por serem constantemente friccionados (6). 

Acantose nigricans, desordem que causa manchas aveludadas, cor marrom a preto, geralmente no pescoço, embaixo do braço, ou na região inguinal, é a principal manifestação dermatológica da Síndrome de Crouzon, sendo detectável após a infância (6).

De modo geral, o desenvolvimento psicomotor é normal e a capacidade mental desses pacientes geralmente está dentro da normalidade (5,6). Entretanto, alguns relatos de atraso mental foram relacionados à pressão intracraniana aumentada que se desenvolve devido à restrição do crescimento cerebral pelas múltiplas sinostoses (1,6,9). 

Outras características menos freqüentes estão associadas. A função mental diminuída está presente em aproximadamente 12% dos pacientes; dores de cabeça e apreensões são atribuídas à pressão intracraniana elevada; a hidrocefalia progressiva ocorre em 30% destes pacientes (6); e acompanhando a cefaléia também pode haver vômitos e/ou convulsões (1).

Há relatos de crianças com Síndrome de Crouzon com estenoses do forame jugular. Este tipo de acometimento produz congestão venosa cerebral, defeito de absorção do líquido cefalorraquidiano e hidrocefalia. Porém, ao se fazer o desvio ventrículo-peritoneal com o objetivo de solucionar a hidrocefalia, o que se verifica é a persistência da congestão cerebral, evoluindo para uma herniação tonsilar. Ainda não se tem uma porcentagem exata desse acometimento nesta síndrome (13,21).

O diagnóstico precoce da Síndrome de Crouzon é importante para evitar a hipertensão craniana e consequentes distúrbios visuais e cegueira, entre outros. Para tal, é importante que seja dada uma atenção especial aos pacientes que possuem algum antecedente familiar de portador de Síndrome de Crouzon ou que tenha certo grau de exoftalmia. Deve-se ficar atento ao desenvolvimento de impressões cerebriformes na região crânio-occipital, hipertensão craniana e aparecimento de outras características da síndrome (6).

As radiografias do crânio são usadas para por em evidência deformidades craniofaciais, braquicefalia moderada, impressões cerebriformes, alargamento da fossa hipofisária, seios paranasais pequenos e a hipoplasia maxilar com órbitas rasas (5,6).

Anormalidades radiológicas da região cervical incluem vértebras em forma de borboleta e fusão dos corpos e elementos posteriores, presentes em aproximadamente 18% dos pacientes. C2-C3 e C5-C6 são igualmente afetados (5,6). A ressonância magnética é usada para mostrar ocasional agenesia do corpo caloso e atrofia óptica (6).


Diagnóstico diferencial 

Síndrome de Apert tem achados similares aos encontrados na Síndrome de Crouzon associadas a malformações das mãos e dos pés, com sindactalia simétrica geralmente envolvendo o segundo, terceiro, e quarto dígitos (6,9).

Faz-se diagnóstico diferencial também com a: Síndrome de  PfeifferSíndrome de CarpenterSíndrome de  Sayre-Chotzen (6,9).

Interessante dado encontrado é que mais de 50% dos pacientes com Síndrome de Crouzon têm mutações em FGFR2, e estas também são observadas nas síndromesSíndrome de  ApertSíndrome de  Pfeiffer, e Síndrome de  Jackson-Weiss, assinalando para a importância e complexidade deste fator no desenvolvimento das suturas cranianas e de suas patologias (6,9).


Tratamento 

O tratamento é multidisciplinar, fornecendo resultados aceitáveis (6). O procedimento cirúrgico na Síndrome de Crouzon foi um dos principais avanços terapêuticos, com cirurgias de alta complexidade e em várias etapas (6). Dentro desta linha de raciocínio, o tratamento sintomático e de suporte com próteses auditivas, fonoterapia, psicopedagogia, orientação familiar, aconselhamento genético, ensino da fala, leitura labial e LIBRAS, escola especial ou regular de boa qualidade contribuem para melhorar a qualidade de vidas dos portadores desta síndrome (1).

De maneira geral, as diversas técnicas cirúrgicas são empregadas para prevenir a fusão das suturas craniofaciais precocemente e desta maneira reduzir as pressões na cabeça, evitando ou reduzindo as deformidades dos ossos do crânio e da face (1,3,19) Os procedimentos cirúrgicos podem beneficiar o paciente, permitindo-lhes vida normal (1).

O objetivo é encenar a reconstrução para que coincida com os testes padrões de crescimento facial, função visceral e desenvolvimento psicossocial (6). O remodelamento da região fronto-orbital, por exemplo é capaz de prevenir distúrbios funcionais e o desenvolvimento normal da forma do crânio. A face medial também pode ser abordada, visando à correção da hipoplasia médio-facial (19).

O momento adequado para realizar a cirurgia é antes de 1 ano de vida da criança, já que os ossos são mais maleáveis e ter-se-á maior facilidade para trabalhar com eles. No primeiro ano da vida, prefere-se liberar as suturas sinostósicas do crânio para permitir que um adequado volume craniano permita o crescimento e expansão do cérebro.

Se necessária, a cirurgia centrofacial pode ser feita para fornecer adequado volume orbital, reduzir a exoftalmia e fornecer uma aparência mais harmônica (6).

A cirurgia plástica pode também ser benéfica (1). O metilmetacrilato é um polímero que tem sido utilizado na cirurgia cosmética para suavizar e harmonizar o contorno facial. Esse implante aloplástico pode igualmente ser utilizado na Síndrome de Crouzon e na Síndrome de Apert (16).

A experiência de alguns autores com longo seguimento de seus pacientes mostrou grande vantagem do metilmetacrilato em comparação com enxertos autógenos, com ausência de complicações em longo prazo e segurança no seu uso. Por outro lado, a toxicidade celular desse material foi descrita em estudo experimentais com extrusão e infecção local (16).

É uma das poucas síndromes em que os resultados cosméticos da cirurgia podem ser impressionantemente efetivos (6).

O prognóstico depende da severidade da malformação. Ele varia desde um problema exclusivamente estético (escafocelia ou trigocefalia) até más formações com possível hipertensão craniana.


COMENTÁRIOS FINAIS 

A raridade da Síndrome de Crouzon e sua heterogeneidade de espectros demonstram o caráter multifatorial desta patologia. Por ser caracterizada por anomalias crânios-faciais e tratar-se de uma síndrome disgenética multifatorial, faz-se necessário o aconselhamento genético e o estudo detalhado em cada indivíduo acometido por esta síndrome. Portanto, deve ser contínuo o estudo a fim de se promover o avanço no diagnóstico necessário a uma precoce abordagem multidisciplinar e início do tratamento específico, prevenindo desta forma os efeitos do diagnóstico tardio.


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