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O que são Doenças Raras?

As Doenças Raras são caracterizadas por uma ampla diversidade de sinais e sintomas e variam não só de doença para doença, mas também de pessoa para pessoa acometida pela mesma condição.

O conceito de Doença Rara (DR), segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), são doenças que afetam até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos, ou seja, 1.3 para cada 2 mil pessoas.

Existem de seis a oito mil tipos de Doenças Raras, em que 30% dos pacientes morrem antes dos cinco anos de idade; 75% delas afetam crianças e 80% têm origem genética. Algumas dessas doenças se manifestam a partir de infecções bacterianas ou causas virais, alérgicas e ambientais, ou são degenerativas e proliferativas.

EMP - Epilepsias Mioclônicas Progressivas

EMP - Epilepsias Mioclônicas Progressivas



As Epilepsias Mioclônicas Progressivas (EMP) são um grupo bastante heterogêneo e incomum de epilepsias, com forte componente genético, progressão debilitante e prognóstico ruim. Estima-se que estas doenças sejam responsáveis por até 1% das síndromes epilépticas em crianças e adolescentes em todo o mundo.

O diagnóstico de EMP, como o de toda síndrome epiléptica, deve ser feito através de dados clínicos e estudos de eletroencefalografia (EEG). Durante as fases iniciais de aparecimento dos sintomas, tais dados podem mimetizar epilepsias generalizadas idiopáticas e epilepsias mioclônicas juvenis. Contudo, o fracasso terapêutico e a piora progressiva do quadro neurológico e dos traçados eletroencefalográficos sugerem o diagnóstico de EMP.

Da mesma forma, o quadro clínico de pacientes com epilepsia generalizada idiopática pode sugerir EMP quando estes pacientes forem inapropriadamente tratados e se intoxicarem com drogas antiepilépticas, evoluindo com ataxia e alterações cognitivas, além das crises epilépticas.

Em relação às características clínicas, apesar de seu amplo espectro de manifestações, as EMP compartilham alguns achados, como a presença de mioclonias, multiplicidade de crises epilépticas, atraso e/ou regressão do desenvolvimento neuropsicomotor (sobretudo cognitivo) e presença de sinais cerebelares.

A idade de início, os primeiros sintomas e a presença em maior ou menor quantidade de crises epilépticas, mioclonias, sinais cerebelares e demência variam substancialmente de acordo com as diferentes causas, e é através da análise destes dados que o diagnóstico etiológico será construído.

As EMP têm início geralmente na infância e adolescência, e sua evolução é amplamente variável, com algumas formas lentamente progressivas e outras de curso devastador, com crises epilépticas refratárias e óbito em poucos anos.

As mioclonias, achados clássicos da síndrome, apresentam características variáveis em diferentes pacientes e no mesmo paciente, em momentos distintos. Podem ser segmentares ou focais, arrítmicas, assíncronas, assimétricas e maciças. Nas EMP são tipicamente precipitadas pela postura, ação ou estímulos externos, como luz, sons e toque. São mais aparentes na face e extremidades distais, embora mioclonias maciças bilaterais incluindo musculatura proximal dos membros também possam ocorrer.

Quanto aos tipos de crises epilépticas, nota-seque mais frequentemente ocorrem crises tônico-clônicas generalizadas (TCG), embora também possam ocorrer crises parciais, ausências, tônicas, atônicas e, inclusive, mioclônicas.

A deterioração neurológica é variável a depender da etiologia, e pode levar a manifestações que alterem drasticamente as atividades de vida diária e qualidade de vida do paciente, como demência, ataxia cerebelar, neuropatias e miopatia.

Além destas características comuns e, de acordo com a doença de base, existem outras manifestações clínicas que podem ser cruciais para o diagnóstico etiológico, como a presença de crises epilépticas parciais visuais na doença de Lafora ou a presença de miopatia, polineuropatia e surdez neurosensorial nas epilepsias mioclônicas com fibras vermelhas rasgadas (MERRF).

A avaliação e o acompanhamento oftalmológico também são imprescindíveis para estes pacientes, já que as queixas visuais são bastante frequentes. Além disso, alguns sinais detectados na fundoscopia podem sugerir um diagnóstico etiológico: o encontro de distrofia retiniana e retinose pigmentar em um paciente com EMP nos sugere doenças mitocondriais (MERRF) ou lipofuscinose ceróide neuronal, por exemplo; já o achado de mancha vermelho cereja na mácula destes pacientes é bastante característico dos pacientes com sialidose.

A propósito do diagnóstico etiológico, embora tenhamos inúmeras causas descritas de EMP, há seis etiologias principais, bem caracterizadas graças aos avanços recentes em estudos moleculares. Estas doenças têm, em sua maioria, herança autossômica recessiva, embora mutações autossômicas dominantes e anormalidades genéticas não mendelianas também possam ocorrer.

As condições autossômicas recessivas incluem doença de Unverricht-Lundborg (Mioclonia Báltica ou EPM1), Doença de Lafora e similares (EPM2), Lipofuscinose Ceróide Neuronal e Doenças de Depósito como Sialidose. A Atrofia Dentatorubropalidoluisiana (ADRPL) é uma doença de repetição de trinucleotídeos, enquanto a Epilepsia Mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF) é um exemplo de herança mitocondrial. O modo de herança, especialmente se dominante ou mitocondrial, também pode ser uma pista para o diagnostico etiológico.

Após o diagnóstico sindrômico de EMP, os pacientes devem ser amplamente investigados em busca de sinais clínicos que possam indicar uma provável etiologia. Embora não tenhamos ainda tratamento específico voltado para a doença de base, seu conhecimento permitirá ao clínico o estabelecimento da história natural da doença e prognóstico do paciente em questão, além de possibilitar a realização do aconselhamento genético dos familiares.

A Doença de Unverricht-Lundborg, também chamada Epilepsia Mioclônica progressiva tipo 1 (EPM1), é uma doença autossômica recessiva descrita por Unverricht em 1891, e Lundborg, em 1903.

Estima-se que sua prevalência seja de 1 para 20.000 nascidos vivos, sendo considerada por diversos autores a forma mais comum de EMP4-6.

A DUL foi inicialmente reconhecida em 12 famílias finlandesas, sendo posteriormente descrita na Europa Meridional e norte da África, com casos esporádicos já relatados em diversas partes do mundo. À luz dos conhecimentos atuais, as mutações no gene codificador da cistatina B (CSTB), um inibidor da cisteína protease, seriam responsáveis pelos defeitos subjacentes a EPM1.

A Sialidose tipo 1 (síndrome mioclônica com mancha vermelho cereja), é causada pela deficiência de alfa neuraminidase. Tem início juvenil ou adulto com mioclonias de ação e intenção, crises tônico-clônicas e perda visual lenta e progressiva. Sua evolução é bastante lenta e a ausência de deterioração mental ou dismorfismos é característica da síndrome. Há também sinais de liberação piramidal, ataxia e manchas vermelho cereja bilateralmente em mácula em exame fundoscópico.

O EEG mostra atividade de base com baixa voltagem e ritmo beta, mas a lentificação pode ser vista em pacientes com demência. Mioclonias intensas ocorrem associadas a trens de espículas positivas de baixa amplitude, no vértex. Os achados de RNM podem ser de atrofia cerebelar, cerebral e pontina, na evolução.

As Sialidoses são de herança autossômica recessiva e o gene da Sialidose humana (NEU1) se localiza dentro do loco. A suspeita diagnóstica será sempre por sinais clínicos e, nestes pacientes, devemos procurar as manchas vermelho cereja em fundoscopia.

O estudo histopatológico revela lipidose neuronal e células de Kupffer vacuolizadas. O diagnóstico só será confirmado pela cromatografia de urina, que mostra altos níveis de sialilato oligossacarídeo, ou através da demonstração da baixa atividade da enzima lisossomal em leucócitos ou fibroblastos em cultura1, Atrofia Dentatorrubropalidoluisiana (ADRPL) A atrofia dentatorrubropalidoluisiana (ADRPL) é uma doença neurodegenerativa rara, de herança autossômica dominante, caracterizada por ataxia cerebelar, coreoatetose, mioclonias, epilepsia, demência e sintomas psiquiátricos.

A doença foi descrita no Japão, onde é mais prevalente, embora já tenham sido confirmados casos em outros grupos étnicos de diferentes regiões em todo o mundo. Há heterogeneidade clínica substancial em sua apresentação, inclusive em membros da mesma família. Há três formas clínicas descritas: a forma ataxocoreoatetoide, a pseudohuntigton e uma última forma com fenótipo de EMP. Pacientes com início dos sintomas antes dos 20 anos sempre apresentam o fenótipo de EMP, caracterizado por ataxia, epilepsia, mioclonias e deterioração intelectual progressiva.

A ADRPL é uma doença autossômica dominante, causada por uma expansão instável de repetições de CAG no gene. A descoberta do gene DRPLA tornou possível a correlação das apresentações clínicas e tamanho das expansões CAG. Há antecipação proeminente e, quanto maior o grau de expansão, tipo repetição de trinucleotídio CAG, mais precoce e grave é a apresentação fenotípica da doença.

O EEG mostra atividade de base normal e descargas espícula-onda fotoparoxísticas. Achados de RNM incluem atrofia de estruturas parasagitais em cerebelo e tronco, particularmente no tegmento pontino. As alterações anatomopatológicas consistem de degeneração dos sistemas dentato-rubral e palidoluisiano. O diagnóstico pode ser confirmado pela identificação do número anormal de repetições CAG



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